Вместе со Сколковским институтом науки и технологий мы сняли курс «Бактериальные войны», посвященный эволюции устойчивости бактерий и вирусов и разработке препаратов для борьбы с ними. В этой лекции преподаватель магистерской программы «Биотехнология» Сколтеха Георгий Базыкин рассказывает о борьбе с устойчивостью вирусов.
У патогенов, атакующих человека, есть несколько проблем. Первая проблема, с которой они встречаются, — патогены должны научиться передаваться в людях как в виде. Последние нашумевшие новости о новых эпидемиях и инфекционных заболеваниях, возникавших в людях (например, атипичная пневмония или вирус иммунодефицита человека, свиной или птичий грипп), связаны с переносом уже существовавших до этого вирусов, патогенов из других видов. Патоген не возникает из ничего, и первое, что он должен сделать, — научиться передаваться в человеке.
Должно произойти такое, чтобы на одного зараженного человека приходилось в среднем больше одного заражения. Тогда человек становится резервуаром для этого вируса. Не все вирусы, к счастью, прошли этот путь, многие, мы надеемся, на этой стадии остановятся. Например, птичьим гриппом люди иногда заражаются, но почти всегда это случаи заражения от птиц, а не дальнейшей передачи от человека к человеку. Тем не менее мы знаем, что существуют мутации, которые вирус птичьего гриппа может приобрести и в результате этого стать способным передаваться в человеческой популяции тоже. Второе, что должно произойти, — вирус должен научиться как-то совладать с нашей иммунной системой. Наконец, он должен научиться совладать с тем, чем мы пытаемся против него бороться: либо с вакцинами, либо с лекарственными препаратами.
Можно поговорить в качестве конкретных примеров про два очень важных вируса, которые приводят к очень большому числу смертей, в том числе из-за инфекционных заболеваний вообще, ― это вирус иммунодефицита человека и вирус гриппа. Вирус иммунодефицита человека — это колоссальная проблема. Он пришел в человеческую популяцию приблизительно в 20–40-х годах XX века. Сейчас понятно, что он интенсивно приспосабливается к жизни в человеке на самых разных уровнях. Во-первых, оказалось, что разные человеческие популяции априорно обладали некоторыми механизмами защиты от него. У нас есть человеческий лейкоцитарный антиген — важный белок, необходимый для борьбы с патогенами, это компонент нашей иммунной системы. У разных людей есть немного разные варианты этого белка, и оказывается, что в разных географических популяциях людей они дают разную защиту от разных вариантов ВИЧ, то есть вируса, приводящего к СПИДу. За несколько десятилетий после возникновения и переноса в эти популяции ВИЧ в популяциях, которые имеют защиту, возникла и стала более частой та форма ВИЧ, которая учится и умеет эту защиту обходить.
Такой же процесс происходит не только на популяционном уровне, но и на уровне каждого человека. Оказывается, что внутри организма пациента, после того как он инфицируется, происходит колоссальная и очень быстрая эволюция вируса. Если бы не эволюция, то человек, по-видимому, выздоравливал бы от ВИЧ в течение недели, так же как при заболевании вирусным гриппом — один раз в жизни (иммунитет к гриппу пожизненный, и мы просто все время болеем разными штаммами). У человека есть средства защиты, которые возникли как ответ на предыдущие, давние инфекции. О них мы сейчас уже ничего не знаем, они имели место несколько тысяч лет назад. Например, у европейской популяции есть вариант гена, экспрессируемого на поверхности клеток иммунной системы, который дает частичную защиту от ВИЧ. Этим людям повезло, и все благодаря тому, что какие-то давние их предки выжили в страшной эпидемии, которая бушевала, может быть, 10 000 лет назад на Европейском континенте, а мы про нее сейчас ничего не знаем.
Для борьбы с ВИЧ у нас есть лекарственные препараты. С ними связаны все те же проблемы, что и с антибиотиками, а именно: к ним возникает устойчивость. Причем устойчивость возникает заново на уровне каждого пациента. Здесь очень важно использовать эволюционное соображение, чтобы думать о том, как с этой устойчивостью бороться.
Как можно бороться с устойчивостью? У нас есть вирус, он с вероятностью одна тысячная получит мутацию, которая сделает его устойчивым к конкретному препарату. Что здесь можно сделать? Можно использовать не один препарат, а два. Если мы используем два препарата, то к каждому из них устойчивость возникнет с вероятностью одна тысячная, к обоим вместе — уже с вероятностью одна миллионная, что гораздо менее вероятное событие. Если три препарата, то это будет уже одна миллиардная, и, скорее всего, не найдется в организме столько вирусных частиц, чтобы приобрести эту устойчивость. Поэтому важная идея использования таких коктейлей препаратов — одновременная комплексная терапия, состоящая из нескольких препаратов. Основная терапия, которая сейчас для ВИЧ используется или должна использоваться, ― это одновременный удар по нескольким разным системам, которые вирус использует.
К сожалению, у вируса ВИЧ есть система, которая позволяет отчасти обходить эту проблему. У него есть такой механизм перемешивания генетического материала, который называется рекомбинация. Если одна вирусная частица приобретает одну мутацию устойчивости к одному препарату, другая — устойчивость к другому препарату, а после этого они встречаются в одной клетке, то они могут перемешать свой генетический материал, создав такую версию, которая устойчива к обоим препаратам. Тогда не придется ждать миллион поколений, то есть это создает проблему. Если мы не можем использовать коктейли препаратов, иногда мы можем сделать что-нибудь другое. Например, использовать более сложные временные режимы: использовать препарат в течение какого-то времени, а после этого на время прекращать. Не в контексте конкретно ВИЧ, но в контексте борьбы с патогенами.
Второе важное средство защиты, которое у нас есть, ― это вакцины. Вакцины от ВИЧ не существует, зато у нас есть очень хорошая и эффективная вакцина от гриппа. Грипп — это тоже вирус, генетическая информация которого записана на молекуле РНК. Этот вирус очень быстро изменяется, эволюционирует в масштабе времени человеческой жизни. Вирус гриппа, который ходит сейчас, совсем не тот, который ходил 30 лет назад. Этот процесс тщательно мониторится все время. Поскольку геномы вирусов достаточно короткие, то можно их легко и быстро прочитывать, это достаточно дешево. Сейчас центры по всему миру, в том числе в России, собирают информацию в реальном времени и смотрят, какими именно штаммами вируса гриппа болеет народ. Имея эту информацию, мы можем пытаться предсказывать эволюцию гриппа. Зачем это нам нужно? Это нужно для того, чтобы планировать вакцины.
Цикл производства вакцины занимает приблизительно 6 месяцев. Чтобы начать вакцинировать людей в октябре, в марте этого же года нужно понять, какие несколько штаммов нам нужно закладывать в вакцину. Дальше остается надеяться, что за полгода самые распространенные штаммы сменятся не настолько сильно, что вакцина будет совсем неэффективна. Как правило, в подавляющее большинство лет это удается. Например, в 2016–2017 годах вакцина вполне эффективная, она точно попадает в то, какие именно штаммы ходят. Прививка у тех, кто прививался, была достаточно эффективной и полезной. Большинство лет это так, но в некоторые годы Всемирная организация здравоохранения, которая принимает решение о составе вакцины, промахивается, и оказывается, что вакцина не совсем оптимальная. Очень интересный вопрос: можем ли мы использовать более точные модели для того, чтобы предсказывать дальнейшую эволюцию вируса, предсказывать то, какой из ныне циркулирующих штаммов окажется самым «модным», самым распространенным в следующем году? Это то, чем, в частности, занимается наша лаборатория, а также многие другие лаборатории в мире, ― составлением математических моделей, которые предсказывают, какой из ходячих сейчас штаммов вируса станет самым частым через полгода. Это задача с очевидной прикладной направленностью и прикладным интересом.
Другая большая проблема, которую мы, впрочем, не умеем решать и совсем не знаем, как к этому подступиться, ― предсказывать, какие именно патогены перескочат в человека. Предсказывать совсем новые инфекции, к сожалению, мы умеем очень плохо. Хотя здесь первенство не у теоретической эволюционной биологии, а у экспериментальной. Мы можем взять природные вирусы, с которыми человеку приходится контактировать, пытаться экспериментально мутировать их и смотреть, могут ли они адаптироваться к жизни в клетках млекопитающих. В случае гриппа часто в качестве модельного объекта используется хорек: могут ли вирусы передаваться между хорьками? Птичьему гриппу, например, нужно набрать порядка пяти мутаций, чтобы начать передаваться между млекопитающими. Но вирусов вокруг и потенциальных организмов, от которых мы можем их получить, так много, что здесь все мониторить очень сложно. Хотя это было бы очень правильное направление работы. Предсказывать новые инфекции, новые переносы инфекционных агентов между видами — это большая нерешенная задача.
Георгий Базыкин, Кандидат биологических наук, PhD Принстонского университета, зав. сектором молекулярной эволюции ИППИ РАН, ведущий научный сотрудник Факультета биоинженерии и биоинформатики МГУ
